लेसिरेलिन एसीटेटसोमैटोस्टैटिन का एक कृत्रिम रूप से संश्लेषित ऑक्टापेप्टाइड एनालॉग है, जो सोमैटोस्टैटिन रिसेप्टर लिगेंड्स (एसआरएल) के वर्ग से संबंधित है। इसका रासायनिक सूत्र C59H84N16O12, आणविक भार 1096.34 और CAS पंजीकरण संख्या 108736-35-2 है। यह दवा फ्रांस में इप्सेन फार्मा बायोटेक सास द्वारा विकसित की गई थी, और इसका व्यापार नाम सोमाटुलिन डिपो है। इसे पहली बार फरवरी 2005 में यूरोपीय संघ में बाजार के लिए अनुमोदित किया गया था, अगस्त 2007 में यूएस एफडीए द्वारा अनुमोदित किया गया था, और दिसंबर 2007 में चीन में एक्रोमेगाली के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था।
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लेसिरेलिन सीओए
लेसिरेलिन एसीटेटवर्तमान में यह सोमैटोस्टैटिन का पहला सफलतापूर्वक विकसित निरंतर रिलीज फॉर्मूलेशन है, और एक लंबे समय तक काम करने वाला सोमैटोस्टैटिन (एसएम) ऑक्टापेप्टाइड एनालॉग है। यह कई अंतःस्रावी, न्यूरोएंडोक्राइन, एक्सोक्राइन और पैराक्राइन कार्यों के लिए एक पेप्टाइड अवरोधक है। अध्ययनों से पता चला है कि यह मुख्य रूप से सोमैटोस्टैटिन रिसेप्टर्स (एसएमआर) से जुड़कर अपना प्रभाव डाल सकता है, जिसमें परिधीय (पिट्यूटरी और अग्न्याशय) एसएमआर के लिए अच्छी आत्मीयता और केंद्रीय रिसेप्टर्स के लिए कमजोर आत्मीयता होती है।
1. प्रोस्टेट कैंसर
यह धीरे-धीरे प्रोस्टेट कैंसर के उपचार के क्षेत्र में उभर रहा है, और इसके संभावित चिकित्सीय मूल्य की लगातार खोज और पहचान की जा रही है।
अस्थि मेटास्टेसिस दर्द:
प्रोस्टेट कैंसर के रोगियों को अक्सर हड्डी मेटास्टेसिस का अनुभव होता है, और हड्डी मेटास्टेसिस के कारण होने वाला दर्द रोगी के जीवन की गुणवत्ता और दैनिक गतिविधि क्षमता को गंभीर रूप से प्रभावित करता है। बिसफ़ॉस्फ़ोनेट्स का संयोजन हड्डी मेटास्टेसिस दर्द से राहत के लिए एक प्रभावी उपचार विकल्प प्रदान करता है। बिसफ़ॉस्फ़ोनेट्स ऑस्टियोक्लास्ट की गतिविधि को रोक सकते हैं, हड्डियों के अवशोषण को कम कर सकते हैं, हड्डियों की ताकत बढ़ा सकते हैं और फ्रैक्चर जैसी हड्डी से संबंधित घटनाओं (एसआरई) की घटना को रोक सकते हैं। प्रत्यक्ष एंटी-ट्यूमर प्रभाव के अलावा, एसिटिक एसिड लैनरेलिटिड हड्डी के चयापचय संबंधी कारकों की अभिव्यक्ति को विनियमित करके हड्डी मेटास्टेसिस साइटों के सूक्ष्म वातावरण में भी सुधार कर सकता है। दोनों का संयोजन एक सहक्रियात्मक प्रभाव उत्पन्न कर सकता है, जिससे हड्डी के दर्द से राहत में काफी वृद्धि होती है, हड्डी से संबंधित घटनाओं की आवृत्ति कम हो जाती है और रोगियों का दर्द कम हो जाता है।
2. स्तन कैंसर
स्तन कैंसर के उपचार में अन्वेषण ने भी कुछ प्रगति की है, जिससे स्तन कैंसर के रोगियों के लिए उपचार के अधिक विकल्प उपलब्ध हुए हैं।
अस्थि मेटास्टेसिस प्रबंधन:
स्तन कैंसर के रोगियों में हड्डी मेटास्टेसिस का भी खतरा होता है, जिससे हड्डियों में दर्द और फ्रैक्चर जैसी गंभीर जटिलताएं हो सकती हैं और रोगियों के जीवन की गुणवत्ता गंभीर रूप से प्रभावित हो सकती है। स्तन कैंसर के अस्थि मेटास्टेसिस को प्रबंधित करने के लिए एंटी बोन रिसोर्प्शन दवाओं के साथ संयोजन एक प्रभावी रणनीति है। ज़ोलेड्रोनिक एसिड जैसी हड्डी पुनर्जीवन विरोधी दवाएं ऑस्टियोक्लास्ट की गतिविधि को रोक सकती हैं, हड्डी पुनर्जीवन को कम कर सकती हैं और हड्डियों की ताकत बढ़ा सकती हैं। अपने ट्यूमर रोधी प्रभाव के अलावा, यह हड्डी के चयापचय संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, हड्डी के निर्माण को बढ़ावा दे सकता है, हड्डी पुनर्जीवन रोधी दवाओं के साथ तालमेल बिठा सकता है, हड्डी के दर्द को बेहतर ढंग से कम कर सकता है, फ्रैक्चर को रोक सकता है, और मरीजों की स्वयं की देखभाल करने की क्षमता में सुधार कर सकता है।
संयोजन चिकित्सा की क्षमता: सहक्रियात्मक संवर्धन रणनीति
अन्य दवाओं के साथ संयोजन चिकित्सीय प्रभावकारिता को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ा सकता है, उपचार के संकेतों का विस्तार कर सकता है और विभिन्न रोगों के उपचार में नई सफलताएँ ला सकता है।
लक्षित दवाओं के साथ संयुक्त
उदाहरण के लिए, लैनरेलिटाइड एसीटेट और एवरोलिमस के संयोजन ने उन्नत गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल अग्नाशय न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर (जीईपी नेट) के उपचार में उल्लेखनीय परिणाम प्राप्त किए हैं। एवरोलिमस रैपामाइसिन (एमटीओआर) के लक्ष्य प्रोटीन का एक स्तनधारी अवरोधक है, जो ट्यूमर कोशिकाओं के विकास और प्रसार को रोक सकता है। वृद्धि हार्मोन और इंसुलिन जैसे वृद्धि कारक-1 (आईजीएफ-1) जैसे वृद्धि कारकों के स्राव को रोककर, ट्यूमर कोशिकाओं के विकास वातावरण को नियंत्रित किया जाता है। दोनों का संयोजन एक सहक्रियात्मक प्रभाव उत्पन्न कर सकता है, जो कई पहलुओं से ट्यूमर कोशिकाओं के विकास और मेटास्टेसिस को रोकता है। ELECT अध्ययन के नतीजे बताते हैं कि यह संयोजन चिकित्सा रोगियों की प्रगति मुक्त अस्तित्व (पीएफएस) को 16.5 महीने तक बढ़ा सकती है, जो उन्नत जीईपी नेट रोगियों के लिए अधिक प्रभावी उपचार विकल्प प्रदान करती है।
कीमोथेरेपी के साथ संयुक्त
कीमोथेरेपी गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के इलाज में आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली उपचार विधियों में से एक है, लेकिन कीमोथेरेपी दवाएं अक्सर मतली, उल्टी और म्यूकोसल सूजन जैसी प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला का कारण बनती हैं, जो रोगी के जीवन की गुणवत्ता और उपचार अनुपालन को गंभीर रूप से प्रभावित करती हैं। कीमोथेरेपी दवाओं के साथ संयुक्त उपयोग से अद्वितीय लाभ हो सकते हैं। यह गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा की रक्षा कर सकता है, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा को कीमोथेरेपी दवाओं के नुकसान को कम कर सकता है, जिससे कीमोथेरेपी से प्रेरित मतली, उल्टी और म्यूकोसल सूजन की घटनाओं और गंभीरता को कम किया जा सकता है। यह रोगियों को कीमोथेरेपी को बेहतर ढंग से सहन करने में सक्षम बनाता है, जिससे कीमोथेरेपी की सुचारू प्रगति सुनिश्चित होती है और उपचार प्रभावकारिता में सुधार होता है।
इम्यूनोथेरेपी के साथ संयुक्त
हाल के वर्षों में ट्यूमर के उपचार के क्षेत्र में इम्यूनोथेरेपी एक बड़ी सफलता है। प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधक जैसे कि पीडी-1/पीडी-एल1 अवरोधक शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय कर सकते हैं और ट्यूमर कोशिकाओं पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं के हत्या प्रभाव को बढ़ा सकते हैं। इम्यूनोथेरेपी दवाओं के साथ संयोजन ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रतिरक्षा सेल फ़ंक्शन को विनियमित करके पीडी-1/पीडी-एल1 अवरोधकों की प्रभावकारिता को और बढ़ा सकता है। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में विभिन्न प्रतिरक्षा दमनकारी कोशिकाएं और कारक हैं जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं की गतिविधि और कार्य को रोकते हैं, जिससे ट्यूमर कोशिकाएं प्रतिरक्षा निगरानी से बच पाती हैं। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट की प्रतिरक्षा स्थिति में सुधार करना, प्रतिरक्षा कोशिका पहचान को बढ़ावा देना और ट्यूमर कोशिकाओं को मारना, और इन प्रतिरक्षादमनकारी कोशिकाओं और कारकों की अभिव्यक्ति को विनियमित करके इम्यूनोथेरेपी की प्रभावशीलता को बढ़ाना संभव है।
अनुसंधान एवं विकास और खोज पृष्ठभूमि
अनुसंधान और विकास पृष्ठभूमि: GnRH पर आधारित प्रजनन विनियमन तंत्र
यह एक सिंथेटिक गोनाडोट्रोपिन {{0}रिलीजिंग हार्मोन (GnRH) एनालॉग है। जीएनआरएच हाइपोथैलेमस द्वारा स्रावित एक पेप्टाइड हार्मोन है, जो पूर्वकाल पिट्यूटरी ग्रंथि से कूप उत्तेजक हार्मोन (एफएसएच) और ल्यूटिनाइजिंग हार्मोन (एलएच) की रिहाई को उत्तेजित करके गोनाडल विकास और प्रजनन चक्र को नियंत्रित करता है। पशु प्रजनन के क्षेत्र में, GnRH एनालॉग्स के विकास का उद्देश्य निम्नलिखित मुद्दों का समाधान करना है:
डिम्बग्रंथि रोग:
जैसे कि गोजातीय डिम्बग्रंथि कूपिक सिस्ट, जिससे ओव्यूलेशन संबंधी विकार होते हैं और प्रजनन दर में कमी आती है।
प्रजनन चक्रों का तुल्यकालन:
कृत्रिम गर्भाधान की दक्षता में सुधार और पशुधन उत्पादन को अनुकूलित करना।
हार्मोन थेरेपी की सीमाएँ:
प्राकृतिक GnRH का आधा जीवन छोटा होता है और इसके लिए बार-बार इंजेक्शन की आवश्यकता होती है, जबकि सिंथेटिक एनालॉग संरचनात्मक संशोधनों के माध्यम से कार्रवाई की अवधि को बढ़ा सकते हैं।
खोज प्रक्रिया: प्राकृतिक GnRH से लेसिरेलिन तक अनुकूलन
प्राकृतिक GnRH की पहचान:
1971 में, शाल्ली और गुइलेमिन की टीम ने सबसे पहले सूअरों के हाइपोथैलेमस से GnRH को अलग किया और इसकी डिकैपेप्टाइड संरचना (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2) निर्धारित की। इस खोज ने सिंथेटिक एनालॉग्स के अध्ययन की नींव रखी।
संरचनात्मक संशोधन और गतिविधि अनुकूलन:
प्राकृतिक GnRH के अमीनो एसिड अवशेषों को प्रतिस्थापित या संशोधित करके, वैज्ञानिकों ने विभिन्न एनालॉग विकसित किए हैं जिनका उद्देश्य है:
इसका अमीनो एसिड अनुक्रम H{{0}Pyr{1}}His-Trp-Ser-Tyr{5}}D{6}}Gly (tBu) - Leu{{8}Arg-Pro-NHEt है, जहां:
डी-ग्लाइ (टीबीयू):
डी-प्रकार के ग्लाइसिन का तृतीयक ब्यूटाइल संशोधन एंजाइमैटिक हाइड्रोलिसिस के प्रति इसके प्रतिरोध को बढ़ाता है।
प्रो एनएचईटी:
प्रोलाइन का एथिलेशन संशोधन क्रिया के समय को बढ़ा देता है।
पशु प्रयोग सत्यापन:
अनुसंधान से पता चला है कि एन गोजातीय प्रीव्यूलेटरी फॉलिकल्स की संकुचन आवृत्ति को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ा सकता है, फॉलिकल परिपक्वता और ओव्यूलेशन को बढ़ावा दे सकता है। उदाहरण के लिए, संकर गायों में, कृत्रिम गर्भाधान के बाद 7वें दिन इंजेक्शन गर्भावस्था दर को बढ़ा सकता है और सीरम प्रोजेस्टेरोन के स्तर को नियंत्रित कर सकता है।
अनुसंधान एवं विकास मील का पत्थर: प्रयोगशाला से नैदानिक अनुप्रयोग तक
सिंथेटिक जीएनआरएच एनालॉग्स (जैसे बुसेरेलिन और ट्रिप्टोरेलिन) के अनुसंधान और विकास ने गतिविधि पर संरचनात्मक संशोधनों के प्रभाव को सत्यापित किया है, और प्रारंभिक संश्लेषण और इन विट्रो गतिविधि स्क्रीनिंग आयोजित की गई है।
गोजातीय डिम्बग्रंथि कूपिक सिस्ट के उपचार के लिए स्वीकृत, यह पशुपालन में एक महत्वपूर्ण प्रजनन प्रबंधन उपकरण बन गया है।
यह शोध अन्य जानवरों जैसे घोड़ों और सूअरों तक फैला हुआ है ताकि ओव्यूलेशन को प्रेरित करने और एस्ट्रस को सिंक्रनाइज़ करने में उनके अनुप्रयोगों का पता लगाया जा सके।
यद्यपि मुख्य रूप से पशु चिकित्सा में उपयोग किया जाता है, इसकी संरचनात्मक अनुकूलन रणनीति ने मानव GnRH एनालॉग्स (जैसे डेगेरेलिक्स, प्रोस्टेट कैंसर के उपचार के लिए उपयोग किया जाता है) के विकास को प्रेरित किया है।
तैयारी विधि:
रिंक एमाइड रेज़िन पर एफएमओसी सुरक्षा समूह को हटाने के बाद, पहले अमीनो एसिड एफएमओसी थ्र (टीबीयू) को पारंपरिक युग्मन के माध्यम से रेज़िन पर लोड किया जाता है। रेज़िन को धोएं, Fmoc सुरक्षा समूह को हटा दें, और दूसरा युग्मन शुरू करने के लिए दूसरा अमीनो एसिड Fmoc Cys (Acm) डालें। सबसे पहले, TBTU/HOBt का उपयोग करके Fmoc द्वारा संरक्षित अमीनो एसिड को सक्रिय करें, और फिर कार्बनिक आधार के रूप में डायसोप्रोपाइलेथाइलामाइन या मिथाइल पाइरीडीन का उपयोग करके युग्मन करें (युग्मन पूरा हो गया है या नहीं यह निर्धारित करने के लिए इंडेन कीटोन प्रयोग द्वारा संकेत दिया गया है)। रेज़िन को धो लें और आयतन (पी) के हिसाब से 20% पाइपरिडीन युक्त डीएमएफ घोल का उपयोग करके ए-अमीन पर एफएमओसी समूहों को हटा दें। पेप्टाइड अनुक्रम के अनुसार, हर बार अलग-अलग अमीनो एसिड के साथ उपरोक्त चरणों को दोहराएं [उपयोग किए गए सभी अमीनो एसिड Fmoc{6}}N से सुरक्षित हैं; टायर(टीबीयू), लिस(बीओसी), थ्र(टीबीयू), सीआईएस(टीआरटी)। रेजिन को डीएमएफ से धोएं और फिर इसे डीसीएम से वैक्यूम करके सुखाएं। एसिड संवेदनशील सुरक्षात्मक समूहों को हटाने और राल से पेप्टाइड को अलग करने के लिए 95% (पी) टीएफए, 2.5% (पी) टीआईएस, और 2.5% (पी) ईडीटी युक्त विलायक से धोएं। उत्पाद को अवक्षेपित करने के लिए ईथर मिलाएं, फ़िल्टर करें और वैक्यूम से सुखाएं। C18 रिवर्स चरण उच्च-प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी कॉलम का उपयोग करके शुद्धिकरण। कमरे के तापमान पर तेज़ हिलाते हुए समान मात्रा में आयोडोएसिटिक एसिड घोल मिलाएं (एस्कॉर्बिक एसिड की थोड़ी मात्रा के साथ अतिरिक्त आयोडीन को निष्क्रिय करें)। लैनरुई पेप्टाइड प्राप्त करने के लिए प्राप्त समाधान को C18 रिवर्स चरण उच्च - प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी कॉलम का उपयोग करके शुद्ध किया गया था। अंश में संतुलन आयनों को एसीटेट से बदलें, अंश एकत्र करें, उदात्त करें, सुखाएं, और लैनारिटाइड एसीटेट प्राप्त करें।
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