लिराग्लूटाइड टैबलेटजीएलपी-1 रिसेप्टर्स को सक्रिय करके और सीएमपी पीकेए मार्ग को विनियमित करके चयापचय को प्रभावित करता है, जैसे ऊर्जा चयापचय में सुधार करने और सेल एपोप्टोसिस को रोकने के लिए एएमपीके सिग्नलिंग को सक्रिय करना। यह इंसुलिन संश्लेषण और स्राव को बढ़ावा दे सकता है, ग्लूकागन स्राव को रोक सकता है, बीटा सेल प्रसार और पुनर्जनन को उत्तेजित कर सकता है और बीटा सेल एपोप्टोसिस को रोक सकता है, जिससे हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, लिराग्लूटाइड गैस्ट्रिक खाली करने में देरी कर सकता है, भोजन का सेवन कम कर सकता है, रोगी का वजन कम कर सकता है, रक्त लिपिड और रक्तचाप नियंत्रण में सुधार कर सकता है, और तंत्रिका और मायोकार्डियल कोशिकाओं पर न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव भी डाल सकता है।
उत्पाद विवरण
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लिराग्लूटाइडसीओए
लिराग्लूटाइड टैबलेटएक GLP - 1 रिसेप्टर एगोनिस्ट है, जिसका रासायनिक नाम Arg34 Lys26 - है (N - ε - ( - ग्लू (N {{6 }} hexadecanoyl)) - GLP-1 [7-37], C172H265N43O51 के आणविक सूत्र और 3751.20 Da के आणविक भार के साथ। इसकी संरचना एक पेप्टाइड श्रृंखला है जिसमें 31 अमीनो एसिड होते हैं, जिसकी मुख्य विशेषता यह है कि 26वीं लाइसिन साइड चेन ग्लूटामिक एसिड स्पेसर के माध्यम से सी16 पामिटॉयल समूह से जुड़ी होती है। यह फैटी एसिड संशोधन शरीर में एल्ब्यूमिन के साथ बंधन को 13 घंटे तक बढ़ा सकता है और लिराग्लूटाइड एपीआई के लिए मुख्यधारा की तैयारी तकनीकों को दो श्रेणियों में विभाजित किया जा सकता है। विधि) और आनुवंशिक इंजीनियरिंग पुनः संयोजक अभिव्यक्ति (जैविक विधि)।
ठोस चरण संश्लेषण कोर प्रक्रिया
ठोस चरण वाहक: 2-क्लोरोट्राइफेनिलमिथाइल क्लोराइड रेजिन (2-सीटीसी रेजिन) को प्राथमिकता दी जाती है, जिसकी प्रतिस्थापन डिग्री 0.4-0.6 mmol/g है, जो कम प्रतिरोध, आसान क्रैकिंग और न्यूनतम साइड प्रतिक्रियाओं की विशेषता है।
अमीनो एसिड की रक्षा करना: एन -टर्मिनल एफएमओसी सुरक्षा और साइड चेन एसिड संवेदनशील सुरक्षा रणनीतियों को अपनाना:
पारंपरिक अमीनो एसिड: एफएमओसी अला ओएच, एफएमओसी ग्लाइ ओएच, एफएमओसी थ्र (टीबीयू) - ओएच, आदि;
मुख्य संशोधित अमीनो एसिड: एफएमओसी लिस (एन - ε - (एन - - पामिटॉयल -एल - - ग्लू (बोक)) - ओएच, संशोधन के बाद की साइड प्रतिक्रियाओं को कम करने के लिए सीधे फैटी एसिड साइड चेन में पेश किया जाता है।
पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं का ठोस चरण संयोजन (31 अमीनो एसिड युग्मन चक्र)
रेज़िन लोडिंग: एफएमओसी ग्लाइ ओएच को * *डीआईईए (डायसोप्रोपाइलथाइलामाइन)* * के उत्प्रेरक के तहत 2-सीटीसी रेज़िन के साथ जोड़ा गया था, और 2 घंटे के लिए कमरे के तापमान पर प्रतिक्रिया की। इंडेन कीटोन विधि द्वारा प्रतिक्रिया समापन बिंदु का पता लगाया गया था, और अप्रयुक्त साइटों को मेथनॉल से अवरुद्ध कर दिया गया था।
एफएमओसी हटाना: 20% पाइपरिडीन/डीएमएफ घोल मिलाएं, 15 मिनट के लिए कमरे के तापमान पर हिलाएं, दो बार दोहराएं, एन{2}}टर्मिनल एफएमओसी सुरक्षा समूह को अच्छी तरह से हटा दें, और मुक्त अमीनो समूह को उजागर करें।
अमीनो एसिड युग्मन: DIEA+TBTU संघनन प्रणाली (दाढ़ अनुपात 2:1) का उपयोग करके, अमीनो एसिड और राल अमीनो समूहों की रक्षा 1.5-2.0:1 के अनुपात में की जाती है, DMF को विलायक के रूप में उपयोग किया जाता है, और प्रतिक्रिया 100-140 मिनट के लिए कमरे के तापमान पर की जाती है; प्रत्येक युग्मन चरण के बाद, प्रतिक्रिया न किए गए कच्चे माल को हटाने के लिए डीएमएफ और डीसीएम से बारी-बारी से 6 बार धोएं।
लूप एक्सटेंशन: लिराग्लूटाइड के अनुक्रम के अनुसार "डिप्रोटेक्शन कपलिंग वॉशिंग" चक्र को दोहराएं (उसका अला ग्लू ग्लाइ थ्र फे थ्र सेर एस्प वैल सेर टायर लेउ ग्लू ग्लाइ ग्लान अला अला लिस (पामिटॉयल ग्लू) ग्लू फे इले टीआरपी लेउ वैल आर्ग ग्लाइ आर्ग ग्लाइ ओएच) जब तक कि पूरा अनुक्रम असेंबली न हो जाए।
क्रैकिंग और साइड चेन डीप्रोटेक्शन
क्रैकिंग तरल प्रणाली: टीएफए: ईडीटी: पीएचएसएमई: टीआईएस: एच ₂ ओ =85:5:4:2:4 (आयतन अनुपात), टीएफए मुख्य क्रैकिंग एजेंट के रूप में, ईडीटी और पीएचएसएमई मुक्त रेडिकल स्केवेंजर्स के रूप में, ट्रिप्टोफैन और टायरोसिन के ऑक्सीकरण को रोकते हैं।
क्रैकिंग की स्थिति: पेप्टाइड रेजिन और लाइसिस बफर को 1 ग्राम: 10 एमएल के अनुपात में मिलाएं, कमरे के तापमान पर 2.5 घंटे तक हिलाएं; राल को छान लें, छानने में पहले से ठंडा किया हुआ निर्जल ईथर (1:10 आयतन अनुपात) मिलाएं, और क्रूड पेप्टाइड को व्यवस्थित करने के लिए इसे 2 घंटे तक खड़े रहने दें।
क्रूड पेप्टाइड संग्रह: सतह पर तैरनेवाला को त्यागने के लिए सेंट्रीफ्यूज (4000 आरपीएम, 10 मिनट), अवक्षेप को ईथर से तीन बार धोएं, लगभग 75-85% की शुद्धता के साथ क्रूड डेलियाग्लूटाइड उत्पाद को वैक्यूम से सुखाएं।
कच्चे माल का शुद्धिकरण और फ़्रीज़ {{0}सुखाना
क्रोमैटोग्राफ़िक स्थितियाँ: C18 रिवर्स चरण स्तंभ (कण आकार 10 μ मीटर, छिद्र आकार 120 Å), मोबाइल चरण A: 0.1% TFA जलीय घोल, B: 0.1% TFA एसीटोनिट्राइल घोल; ग्रेडिएंट एल्युशन (5% → 60% बी, 30 मिनट), प्रवाह दर 80-100 एमएल/मिनट, डिटेक्शन वेवलेंथ 220 एनएम।
Step by step collection: Extract the main peak component (purity>98%), अशुद्धियों वाली आगे और पीछे की चोटियों को हटा दें; एसीटोनिट्राइल को हटाने के लिए शुद्ध घटकों को मिलाएं और कम दबाव (35 डिग्री, वैक्यूम डिग्री 0.08 एमपीए) पर केंद्रित करें।
अलवणीकरण और फ्रीज सुखाने
अलवणीकरण: अल्ट्राफिल्ट्रेशन झिल्ली (3000 दा का आणविक भार कटऑफ) का उपयोग किया जाता है, और टीएफए और अकार्बनिक लवण को हटाने के लिए शुद्ध पानी को तीन बार डायलाइज किया जाता है; 1-3 मिलीग्राम/एमएल की सांद्रता पर ध्यान केंद्रित करें और 0.45 μm झिल्ली के साथ बारीक फ़िल्टर करें।
फ्रीज सुखाने की प्रक्रिया:
प्री फ़्रीज़िंग: एकसमान बर्फ़ के क्रिस्टल बनाने के लिए 3 घंटे के लिए -45 डिग्री पर प्री फ़्रीज़ करें;
ऊर्ध्वपातन सुखाने: ग्रेडिएंट हीटिंग (-45 डिग्री → -20 डिग्री → 0 डिग्री), 15 पीए की वैक्यूम डिग्री, मुक्त पानी निकालने के लिए 15 घंटे तक बनाए रखा जाता है;
सुखाने का विश्लेषण: 12 घंटे तक 25 डिग्री पर बनाए रखें, नमी की मात्रा नियंत्रित करें<1.0%;
Endpoint: Obtain white loose Liraglutide API powder with purity>99.0% और एकल अशुद्धता<0.5%.
संदर्भ सूचना स्रोत:
- लिराग्लूटाइड (CN107033112B) की एक ठोस चरण संश्लेषण विधि;
- ठोस-तरल संयोजन द्वारा लिराग्लूटाइड तैयार करने की विधि (CN105111303B);
- पेप्टाइड ड्रग्स के ठोस चरण संश्लेषण के लिए तकनीकी विशिष्टता (2022 संस्करण)।
एक दीर्घकालिक चयापचय रोग के रूप में, मोटापे के दीर्घकालिक प्रबंधन की मुख्य बाधा उच्च पुनरावृत्ति दर और दीर्घकालिक अनुपालन में निहित है।लिराग्लूटाइड टैबलेटजीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट (जीएलपी-1 आरए) के एक महत्वपूर्ण खुराक रूप के रूप में, केंद्रीय भूख विनियमन, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल गतिशीलता अवरोध और चयापचय रीमॉडलिंग के ट्रिपल तंत्र के माध्यम से अधिक वजन वाले व्यक्तियों में दीर्घकालिक वजन रखरखाव और चयापचय सुधार प्राप्त करने के लिए विकसित किया गया है।
पुनरावृत्ति दर बहुत अधिक है: सरल जीवनशैली में हस्तक्षेप के बाद, एक वर्ष के भीतर वजन वापसी दर 30% से 50% तक पहुंच सकती है। पारंपरिक वजन घटाने वाली दवाओं में खराब सहनशीलता और सीमित प्रभावकारिता होती है, जिससे "वजन घटाने के प्रतिक्षेप" चक्र को तोड़ना मुश्किल हो जाता है।
अनुपालन की कमी: हालांकि इंजेक्शन के रूपों (जैसे कि 3.0 मिलीग्राम चमड़े के नीचे इंजेक्शन) में स्पष्ट चिकित्सीय प्रभाव होते हैं, दैनिक/साप्ताहिक इंजेक्शन से दीर्घकालिक अनुपालन 40% से कम हो जाता है, जो दीर्घकालिक प्रबंधन के लिए मुख्य बाधा बन जाता है।
मेटाबोलिक सहरुग्णता सुपरपोजिशन: अधिक वजन वाले व्यक्तियों में अक्सर इंसुलिन प्रतिरोध, उच्च रक्तचाप और डिस्लिपिडेमिया होता है, जिसके लिए केवल वजन घटाने के बजाय बहु-लक्ष्य नियामक दवाओं की आवश्यकता होती है।
मौखिक लिराग्लूटाइड तैयारियों का विकास और नैदानिक स्थिति
फॉर्मूलेशन इवोल्यूशन: लिराग्लूटाइड मौखिक फॉर्मूलेशन नैनोमिकेल और एंटरिक कैरियर्स जैसी प्रौद्योगिकियों के माध्यम से पेप्टाइड मौखिक अवशोषण की बाधा को तोड़ता है, और इसकी जैवउपलब्धता असंशोधित फॉर्मूलेशन की तुलना में 4-13 गुना अधिक है, जो एक बार दैनिक मौखिक प्रशासन प्राप्त करती है।
कोर पोजिशनिंग: अधिक वजन के दीर्घकालिक वजन प्रबंधन के लिए पहली {{0}लाइन दवा विकल्प के रूप में, यह वजन घटाने, चयापचय में सुधार और अनुपालन को बढ़ाने, इंजेक्टेबल फॉर्मूलेशन के अनुपालन अंतर को भरने और दीर्घकालिक मोटापे की दीर्घकालिक प्रबंधन आवश्यकताओं को पूरा करने के लाभों को जोड़ती है।
संदर्भ सूचना स्रोत:
- एंटरोपेंक्रिएटिन आधारित वजन घटाने वाली दवाओं के नैदानिक अनुप्रयोग पर विशेषज्ञ की सहमति (2025 संस्करण) चीनी जर्नल ऑफ डायबिटीज, 2025
- क्विनापंटा कास्त्रो, एट अल। सुधारा गया: अधिक वजन वाले और मोटापे से ग्रस्त गैर-मधुमेह वयस्कों में वजन घटाने के लिए लिराग्लूटाइड की प्रभावकारिता। क्यूरियस, 2025.
- लिली के मौखिक जीएलपी-1, ऑर्फोर्गलिप्रोन ने सार्थक वजन घटाने का प्रदर्शन किया। एनईजेएम, 2025।
- राष्ट्रीय चिकित्सा उत्पाद प्रशासन औषधि समीक्षा केंद्र। वजन प्रबंधन के लिए लिराग्लूटाइड के क्लिनिकल परीक्षण डिजाइन के लिए दिशानिर्देश, 2022
फार्माकोकाइनेटिक्स और मौखिक लिराग्लूटाइड तैयारियों की क्रिया का तंत्र
फार्माकोकाइनेटिक विशेषताएं: मौखिक अवशोषण और दीर्घकालिक प्रभावकारिता
| विशेषता पैरामीटर | विशिष्ट डेटा | नैदानिक महत्व |
| जैवउपलब्धता | अनुकूलित फॉर्मूला 5% से 10% तक पहुंचता है (असंशोधित खुराक फॉर्म से 4-13 गुना अधिक) | मौखिक प्रशासन के लिए प्रभावी रक्त दवा एकाग्रता सुनिश्चित करें और इंजेक्शन पर निर्भरता से बचें |
| सटीक समय | मौखिक प्रशासन के 2-4 घंटे बाद चरम सांद्रता (सीमैक्स) पहुंच गई | भोजन के बाद की भूख की चरम सीमा के साथ तालमेल बिठाएं, खाने के आवेग को सटीक रूप से दबाएं |
| आधा-जीवन | लगभग 12-18 घंटे, 24 घंटे तक स्थिर स्थिति बनाए रखने के लिए प्रतिदिन एक बार प्रशासित किया जाता है | दीर्घकालिक विनियमन को समझें, दवा की आवृत्ति कम करें, और अनुपालन में सुधार करें |
| अवशोषण स्थल | मुख्य रूप से छोटी आंत के ऊपरी खंड के माध्यम से अवशोषित होता है, और आणविक क्षरण के लिए आंत्र वाहक द्वारा संरक्षित होता है | दवा की गतिविधि सुनिश्चित करने के लिए पेट के एसिड और एंजाइमैटिक हाइड्रोलिसिस से बचना |
| मेटाबॉलिक मार्ग | मुख्य रूप से प्रोटीज़ द्वारा अवक्रमित होता है, जिसकी थोड़ी मात्रा गुर्दे के माध्यम से उत्सर्जित होती है | जिगर और गुर्दे की शिथिलता वाले मरीजों को खुराक समायोजित करने की आवश्यकता होती है, और सुरक्षा नियंत्रणीय है |
दीर्घकालिक वजन प्रबंधन का ट्रिपल कोर तंत्र
1. केंद्रीय तंत्रिका तंत्र विनियमन: भूख को जड़ से दबाना
मौखिकलिराग्लूटाइड टैबलेटमस्तिष्क की रक्त बाधा को भेदता है, हाइपोथैलेमिक आर्कुएट न्यूक्लियस (एआरसी) में जीएलपी-1 रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है, ओपिओइड पेप्टाइड मेलानोकोर्टिनोजेन (पीओएमसी) (भूख को दबाने वाला) को नियंत्रित करता है, और न्यूरोपेप्टाइड वाई (एनपीवाई)/एगौटी से जुड़े प्रोटीन (एजीआरपी) (भूख को बढ़ावा देने वाला) को नियंत्रित करता है।
दीर्घकालिक सक्रियण भूख केंद्र की संवेदनशीलता को नया आकार दे सकता है, आधारभूत भूख के स्तर को कम कर सकता है, "अतिरिक्त खाने" के व्यवहार को कम कर सकता है, और दीर्घकालिक ऊर्जा सेवन का नकारात्मक संतुलन प्राप्त कर सकता है।
2. गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल गतिशीलता विनियमन: खाली होने में देरी और तृप्ति में वृद्धि
गैस्ट्रिक खाली करने की दर को 30% ~ 50% तक रोकें, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में भोजन के निवास समय को बढ़ाएं, गैस्ट्रिक दीवार तनाव रिसेप्टर्स की उत्तेजना को बढ़ाएं, और तृप्ति में वृद्धि करें।
छोटी आंत के क्रमाकुंचन को धीमा करें, पोषक तत्व अवशोषण प्रतिक्रिया को बढ़ावा दें, घ्रेलिन स्राव को कम करें, और तृप्ति की अवधि (2-3 घंटे से 6-8 घंटे तक) बढ़ाएं।
3. मेटाबोलिक रीमॉडलिंग: इंसुलिन प्रतिरोध और वसा टूटने में सुधार
परिधीय ऊतक GLP-1 रिसेप्टर्स को सक्रिय करें, इंसुलिन संवेदनशीलता बढ़ाएं (परिधीय ऊतक इंसुलिन प्रतिरोध को 20% ~ 30% तक सुधारें), और वसा संचय को कम करें।
वसा ऊतक के लिपोलिसिस को बढ़ावा देना, वसा संश्लेषण को रोकना, आंत की वसा सामग्री को कम करना (15% ~ 25% की आंत वसा में कमी), और चयापचय संबंधी विकारों में सुधार करना।
ग्लूकागन स्राव को रोकता है, यकृत ग्लूकोज उत्पादन को कम करता है, सहक्रियात्मक रूप से वजन घटाने को कम करता है, और चयापचय सहवर्ती रोगों के जोखिम को कम करता है।
संदर्भ सूचना स्रोत:
- लिराग्लूटाइड मोटापे में वजन घटाने के लिए प्रमुख मस्तिष्क सर्किट को सक्रिय करता है। समाचार-मेडिकल, 2024।
- एक मौखिक लिराग्लूटाइड नैनोमेकेले फॉर्मूलेशन कम इंसुलिन प्रतिरोध प्रदान करता है। पबमेड, 2025।
- गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कार्यों और मोटापे में वजन पर लिराग्लूटाइड का प्रभाव। पीएमसी, 2025।
- चाइनीज जर्नल ऑफ एंडोक्रिनोलॉजी एंड मेटाबॉलिज्म मोटे व्यक्तियों में जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट का चयापचय विनियमन तंत्र, 2024
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